β의 패턴을 특성화하는 새로운 전략

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 9177(2023) 이 기사 인용

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CDC에 따르면 카바페넴 내성 Acinetobacter baumannii(CRAb)는 긴급 공중 보건 위협입니다. 이 병원체는 치료 옵션이 거의 없으며 치사율이 50%를 넘는 심각한 병원 내 감염을 유발합니다. 이전 연구에서 CRAb의 프로테옴을 조사했지만 약물 노출로 인해 발생할 수 있는 β-락타마제 발현의 동적 변화에 대한 집중적인 분석은 없었습니다. 여기에서는 다양한 β-락탐 항생제를 사용하는 CRAb에서 발생하는 β-락타마제 발현의 변화에 ​​대한 초기 단백질체학 연구를 제시합니다. 간략하게, Ab(ATCC 19606)에 대한 약물 내성은 다양한 부류의 β-락탐 항생제의 투여에 의해 유도되었으며, 무세포 상등액을 분리, 농축하고 SDS-PAGE로 분리한 후 트립신으로 분해하고 라벨-락탐으로 확인했습니다. 무료 LC-MS 기반 정량적 단백질체학. UniProt의 Ab β-락타마제의 1789 서열 데이터베이스를 사용하여 13개의 단백질을 식별하고 평가했으며, 그 중 대부분은 클래스 C β-락타마제(≥ 80%)였습니다. 중요한 것은, 서로 다른 항생제, 심지어 동일한 클래스(예: 페니실린 및 아목시실린)라도 클래스 C 및 D 세린-β-락타마제의 다양한 이소형으로 구성된 비동등 반응을 유도하여 독특한 저항체를 생성한다는 것입니다. 이러한 결과는 β-락타마제 발현에 크게 의존하는 박테리아의 다약제 내성 문제를 분석하고 연구하는 새로운 접근 방식의 문을 열어줍니다.

호기성 그람 음성 코코바실러스인 Acinetobacter baumannii(Ab)는 ESKAPE 병원체 중 하나이며 현재 CDC1에 의해 공중 보건에 대한 긴급 위협으로 분류됩니다. 이 분류는 카바페넴 내성 Ab(CRAb) 감염의 중증도와 높은 사망률(경우에 따라 50% 이상)에 기인합니다2,3,4,5,6,7,8. 또한 이러한 감염은 일반적으로 병원 내 감염이며 환자가 이미 더 민감한 중환자실(ICU, 일부 경우에는 전 세계 ICU 감염의 최대 31%를 차지함)에서 자주 발생합니다2,9,10,11,12.

이러한 병원체와 싸우기 위한 새로운 치료 전략을 개발하려면 해당 병원체의 저항 메커니즘에 대한 더 깊은 이해가 필요합니다. 일반적으로 박테리아는 β-락타마제의 발현을 통한 표적 변형, 유입/유출 조절, 대사 변화 및 약물 비활성화의 조합을 활용하지만 이러한 여러 전략의 상대적 기여도는 병원체마다 다릅니다7,13. 예를 들어, Ab와 CRAb는 변형된 페니실린 결합 단백질(PBP)을 발현할 수 있지만 일반적으로 메티실린 내성 황색 포도상구균과 달리 내성의 주요 메커니즘으로 간주되지 않습니다. 특히 CRAb와 관련하여 초기 연구에서는 PBP 변형 및 규제의 상대적 중요성에 대한 반대 견해를 제시했으며, 최근 리뷰에서는 카바페넴분해효소 생산이 CRAb에 대한 가장 중요한 저항 방법인 경향이 있음을 시사했습니다14,15,16. 간단히 말해 카바페넴분해효소는 다른 β-락탐 항생제 외에 카바페넴을 가수분해할 수 있는 β-락타마제입니다. 이들의 예는 클래스 A 및 D 세린 β-락타마제와 클래스 B 메탈로-β-락타마제에서 발견되며 클래스 D OXA 유형 세린 β-락타마제는 CRAb17,18,19에서 정기적으로 검출됩니다. 이전 연구에서도 이러한 다양한 OXA 유형 β-락타마제가 CRAb19에서 발견될 수 있다고 보고되었습니다. 그러나 단일 균주에서 전체 β-락타마제 세트를 선택적으로 특성화하고 이를 저항성 돌연변이와 비교하려는 시도에 대한 작업은 제한적이었습니다.

따라서 이러한 효소의 수집을 목록화하고 분석하는 것은 β-락타마제 억제제를 β-락탐 항생제와 결합하는 새로운 병용 요법 개발에 중요한 단계일 수 있습니다. 최근 한 보고서에서는 XDR Ab 감염으로 고통받는 환자의 성공적인 치료에 사용되는 β-락타마제 억제제의 새로운 조합이 입증되었습니다. 그러나 억제제 자체는 모든 클래스에 대해 효과적이지 않기 때문에 향후 β-락타마제 돌연변이로 인해 억제제가 효과가 없게 될 가능성이 있습니다24,25,26. 이것의 어려움은 약물 내성 박테리아가 효율적인 세포 성장을 유지하기 위해 동시에 발현될 필요가 없는(또는 적어도 동일한 정도로) 발현될 필요가 없는 β-락타마제 유전자의 다중 사본을 보유할 수 있다는 사실에 있습니다. 따라서 박테리아는 독특한 β-락타마제 집합을 발현하여 항생제 등급(예: β-락탐)뿐만 아니라 분자 의존성인 특정 저항체를 생성할 수 있습니다. 또한, 이러한 저항체가 이전 항생제 노출에 대한 "기억"을 어느 정도 유지하는지 또는 새로운 환경 스트레스 요인에 얼마나 빨리 적응할 수 있는지는 알려져 있지 않습니다.